Aproximadamente 70 % das pessoas grávidas experimentam doenças matinais: crises de náusea ou vômito, ou ambos, que os afastaram da comida e os enviam correndo para o banheiro. Apesar do nome, a condição miserável pode atacar a qualquer hora do dia – ou o último o dia todo. Geralmente desaparece após o primeiro trimestre, embora às vezes possa demorar durante toda uma gravidez.
Até 3 % das pessoas que estão grávidas experimentam uma forma grave e às vezes com risco de vida, conhecida como hiperemese gravidarum (HG), o que torna extremamente difícil manter os alimentos ou líquidos. Isso pode causar desidratação grave e às vezes pode levar a uma internação. Catherine, princesa de Gales (anteriormente Kate Middleton) e o comediante Amy Schumer sofreram com a condição.
Marlena Fejzo, professora assistente de população e ciências da saúde pública da Escola de Medicina Keck da Universidade do Sul da Califórnia, recebeu recentemente o Instituto de Bioinnovation & Science Translational Medicamento Prêmio de inovações na saúde da mulher por seu trabalho sobre a genética da HG. “Colocamos homens na lua décadas atrás, mas as mulheres ainda estão morrendo de náusea e vômito graves durante a gravidez”, escreveu Fejzo em um ensaio que acompanha o prêmio.
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Fejzo se interessou em estudar HG depois de sofrer da condição durante as duas gestações. Em colaboração com a empresa de genética do consumidor 23andme, ela conduziu uma análise de pessoas com HG que identificaram dois genes envolvidos: GDF15 e IGFBP7.
Fejzo e seus colegas publicaram um estudo de 2023 em Natureza Isso confirmou o papel do hormônio GDF15 – cuja produção é controlada pelo GDF15 gene–em HG e enjôo matinal mais suave. A maioria das pessoas produz o hormônio GDF15 em resposta ao estresse fisiológico, mesmo quando não está grávida, mas as pessoas com HG têm uma versão do gene que impede isso. Durante a gravidez, a placenta – que se desenvolve a partir de tecido embrionário – produz GDF15 em altos níveis que podem desencadear a doença da manhã. Pessoas com HG são hipersensíveis ao GDF15, portanto os efeitos são graves.
Atualmente, Fejzo está focado em investigar possíveis tratamentos para HG, incluindo a metformina de medicamentos para diabetes, bem como terapias de anticorpos mais direcionados.
Scientific American Conversei com Fejzo sobre a hiperemese gravidarum, a descoberta do GDF15 e o progresso em direção aos tratamentos para a condição debilitante.
(Uma transcrição editada da entrevista segue.)
O que é hiperemese gravidarum?
É náusea e vômito que são debilitantes. Isso afeta sua rotina diária e você não pode comer ou beber normalmente, e os pacientes ficam desidratados, para que geralmente tenham perda de peso e precisem ter fluidos intravenosos para desidratação e desequilíbrios eletrolíticos – e, em casos mais graves, precisarão de hospitalização e nutrição. A maioria dos casos precisa de intervenção com medicamentos antinousea que atualmente não funcionam muito bem e são praticamente usados off label para tratar a condição (o que significa que esses medicamentos geralmente não são oficialmente aprovados para esse tratamento).
É a principal causa de hospitalização no início da gravidez e a segunda principal causa de hospitalização na gravidez em geral após o parto prematuro (ligado à hipertensão gestacional). Para que seja tão comum, é realmente chocante o quão pouco é conhecido.
O que o interessou em estudar essa condição?
Eu já estava estudando a saúde das mulheres como meu foco em minha carreira. E então eu tive hiperemese na minha gravidez. Foi tão grave na minha segunda gravidez que eu não conseguia me mexer sem violentamente vomitando. Realmente foi tortura. Eu só tive que me deitar e encarar o teto. Eu não conseguia me levantar. Eu não conseguia nem me sentar. Eu não conseguia me levantar para ir ao banheiro ou escovar os dentes ou chuveiro ou qualquer coisa por semanas e semanas. Meu médico me deu sete medicamentos diferentes de uma só vez e fluidos IV, mas nada me ajudou a conseguir comer. Eventualmente, fui colocado em um tubo de alimentação. E acabei perdendo o bebê no segundo trimestre.
Depois disso, analisei o que se sabia sobre a condição, e havia tão pouco conhecido. Decidi começar a analisar se era genético. Eu não tinha na minha família, então não sabia. Eu fiz uma parceria com a Kimber MacGibbon, diretora da Fundação de Educação e Pesquisa de Hiperemesis (HER), que tinha um ótimo site com informações sobre HG que pessoas de todo o mundo estavam indo. Publicamos pesquisas no site da Fundação e começamos a procurar respostas para perguntas sobre HG, como qual era o risco de recorrência e se ela foi executada nas famílias. Essas duas coisas forneceriam evidências sobre se era genético ou não.
Quais foram algumas de suas descobertas sobre a base genética de HG?
Encontramos um alto risco de recorrência. Mais de 80 % dos pacientes em nosso estudo tiveram HG em uma segunda gravidez após a primeira. Então fizemos um estudo de agregação familiar e descobrimos que ele se agregou nas famílias, então há um risco 17 vezes maior de tê-lo se sua irmã o tiver. Iniciamos um estudo para coletar amostras de SNA Saliva, além dos dados da pesquisa de pacientes. Pedimos a eles que recruíssem controles não afetados – amigos ou conhecidos que não tinham HG na gravidez – para que pudéssemos fazer um estudo genético. Eu solicitei financiamento para fazer o estudo sobre minha coorte, mas fui negado. Mas tive a sorte de ter um kit para meu irmão da 23andMe (que acabou de sair do negócio (no mês passado)). Eles tinham um modelo brilhante para convidar seus clientes cujo DNA já estava sequenciado a participar de pesquisas. Liguei para a 23andMe e pedi que adicionassem perguntas de hiperemese à sua pesquisa, e eles concordaram. Foi realmente proveitoso e publicamos nosso primeiro artigo que mostrou a ligação entre hiperêmese e náusea normal e vômito.
Ele mostrou que tanto a hiperemese quanto a náusea regular e o vômito estão muito fortemente associadas a essa náusea e vômito de hormônio GDF15. Depois que publiquei isso, consegui que meus participantes do estudo sequenciam pela empresa farmacêutica Regeneron. E nessa coorte, encontramos uma mutação no GDF15 que aumentou o risco de hiperemese quase 10 vezes. Então isso realmente ajudou a solidificar a associação entre esse hormônio e a hiperemse, porque foi uma mutação rara com a qual você nasceu e depois obteve a doença. Mas quando eu estava olhando para aqueles pacientes com a mutação, alguns deles não tinham hiperemese em toda gravidez. Minha hipótese era que se a mãe teria hiperemesia dependia se o bebê herdou a mutação ou não. Então eu comecei a sequenciar as crianças dessas mulheres que tiveram a mutação, e tive o resultado surpreendente de que elas eram menos provável ter hiperemesia se o bebê herdar a mutação.
Portanto, embora algumas pessoas tenham o gene que impede a produção de GDF15 antes da gravidez, se a placenta do bebê também não o produzir, a pessoa grávida não experimentaria sintomas de HG?
Exatamente. É por isso que, embora as mães tivessem níveis mais baixos de GDF15 antes da gravidez que os tornassem hipersensíveis ao hormônio, eles teriam menos chances de obter hiperemse – porque tinham níveis mais baixos durante a gravidez se o bebê herdasse o gene.
Naquela época, fiz uma parceria com Steven O’Rahilly, um endocrinologista da Universidade de Cambridge, e trabalhamos juntos para resolver essa descoberta realmente desconcertante. As três variantes genéticas que eu identifiquei foram realmente associadas à produção mais baixo Níveis de náusea e hormônio vômito, em vez de níveis mais altos, o que foi surpreendente – mas também emocionante porque significava que talvez houvesse dessensibilização acontecendo em pessoas que tinham níveis mais altos, e isso poderia ser protetor. Em nosso Natureza Artigo, provamos que é provavelmente o caso, tanto em um modelo de mouse que O’Rahilly fez e também com evidências de seres humanos. Há muito se sabe, por exemplo, que os fumantes crônicos têm um risco menor de náusea e vômito na gravidez e hiperemse. Também se sabe que os fumantes crônicos têm altos níveis de GDF15 circulantes porque na verdade é um hormônio de resposta ao estresse. É produzido se você está grávida ou não, e se você é homem ou mulher, de células ou em tecidos que estão sob estresse. Isso não quer dizer que as pessoas devem começar a fumar antes da gravidez! Estamos analisando outros métodos que podem ser mais seguros.
Existe alguma razão evolutiva para que tenhamos mais GDF15 em nosso corpo durante a gravidez?
De volta aos tempos antigos, milhões de anos atrás, até centenas de anos atrás, sair para caçar comida era repleto de risco. Então eu acho que isso evoluiu como um mecanismo, quando você está em algum tipo de estado sensível, para impedir que você saia, para permanecer na caverna, descansar e se recuperar ou passar pela primeira parte da gravidez – em vez de passear muito e sair para obter alimentos onde você pode ser atacado por um predador em um estado enfraquecido ou que poderia, na gravidez, comaison.
Eu sempre uso o exemplo do polvo que coloca seus ovos e depois fome até a morte e morre. E o outro gene que eu encontrei, Igfbp7, é o mesmo gene que recebe (discado) nesse polvo. É como um mecanismo antigo em que, no caso do polvo, é claramente benéfico evolutivo para a mãe morrer para salvar os ovos. É um exemplo extremo, mas ainda continua na natureza. Mas alguns animais, e eu acho que os humanos, simplesmente não precisam mais disso. E acho que também desaparece no momento em que as necessidades nutricionais do feto superam o risco para o feto de não comer.
É verdade que os sintomas da doença da manhã estão associados a um menor risco de aborto? E isso sugere que a capacidade de produzir GDF15 é uma coisa boa?
Eu acho que está apenas mostrando que a gravidez está progredindo. A placenta produz GDF15, então quanto mais células você tem da placenta, mais GDF15 você vai produzir, certo? Portanto, nos estudos em que eles mostram que a doença da manhã é boa, é mais que nenhuma doença da manhã pode significar que sua placenta e o feto não estão crescendo e, portanto, é mais provável que você perca o bebê.
Na verdade, existem nocautes humanos (pessoas que não têm o gene inteiramente) por aí. Há uma população de pessoas que se casaram com seus primos em primeiro lugar, nos quais ambos os parceiros carregam a mutação, e então seus filhos têm o nocaute do hormônio. E eles estão bem. Eles têm uma vida útil normal e fertilidade normal. Isso sugere que realmente não precisamos mais desse hormônio.
Houve algum progresso nos tratamentos para HG? Eu acredito que você estudou a metformina do medicamento para diabetes?
Ainda não o publiquei, mas fiz um estudo retrospectivo do uso de metformina antes da gravidez e do risco de hiperemese, e isso mostrou resultados positivos. A metformina aumenta os níveis de GDF15. Também tem sido usado, por exemplo, para aumentar a fertilidade em pacientes com síndrome do ovário policístico. Portanto, foi usado no mesmo período que gostaríamos de usá -lo em pessoas que têm um histórico de hiperemesia: antes da gravidez. Também é usado para tratar o diabetes gestacional, portanto, existem muitas evidências por aí em sua segurança, embora seja necessário mais estudo para entender os efeitos potenciais no crescimento fetal. E também está disponível em forma genérica, então isso também é ótimo, na medida em que é uma abordagem equitativa.
Acabei de iniciar um estudo prospectivo da metformina em pacientes. Ainda não tenho os resultados disso. A empresa (NGM Biofarmaceuticals), com a qual tenho trabalhado, acaba de anunciar que eles trataram seu primeiro paciente com um medicamento que é um anticorpo para o receptor para GDF15. E eles também iniciaram um ensaio clínico. Estamos prontos para descobrir se essas abordagens vão funcionar. Então é um momento emocionante.