Doença de Alzheimer: destaques da pesquisa

As células ‘escuras’ aceleram a patologia da doença

Um tipo de célula imune chamada ‘Microglia Negra’ poderia contribuir para a neurodegeneração produzindo lipídios que danificam os neurônios, dizem que os pesquisadores liderados por Pinar Ayata na Universidade de Nova York da cidade.

A microglia tem várias funções no cérebro, incluindo limpeza de detritos e regulação do número de junções nervosas chamadas sinapses. Normalmente, eles protegem o cérebro, mas em certos estados, pensam -se em impulsionar a doença de Alzheimer.

Perspectivas da natureza: doença de Alzheimer

Ayata e seus colegas mostraram que o cérebro de pessoas com Alzheimer contém o dobro da microglia com um fenótipo escuro do que o cérebro de adultos saudáveis. Microglia escura já havia sido associada à neurodegeneração, mas não estava claro como eles entraram nesse estado.

A equipe diz que a chave é a via integrada da resposta ao estresse (ISR), que é ativada pelo acúmulo da proteína tau em pessoas com a doença. Ao engenharia os modelos de camundongos de Alzheimer, nos quais o ISR na Microglia poderia ser ativado ou suprimido, a equipe mostrou que o aumento do ISR aumentou o número de microglia escura e a patologia da doença acelerada, incluindo a perda de conexões sinápticas entre os neurônios. O amortecimento da via ISR teve o efeito oposto.

Tendo descoberto que a ativação do ISR promoveu a produção lipídica de cadeia longa, os pesquisadores propuseram que a microglia escura poderia transmitir sua resposta ao estresse aos neurônios vizinhos, liberando lipídios tóxicos. Eles mostraram que os neurônios do banho no meio em que a microglia escura havia sido cultivada produzia efeitos nocivos que poderiam ser eliminados pela remoção de lipídios do meio. Os medicamentos que inibem a enzima sinentizante de lipídios também reverteram a degradação sináptica em camundongos, sugerindo que esse processo poderia se tornar um alvo para terapias de proteção cerebral.

Neurônio 113554-571 (2025)

O medicamento para diabetes entrega a vantagem de Alzheimer

O semaglutido (Ozempic) foi aprovado para o tratamento do diabetes tipo 2 em 2017, mas desde então foi usado como um medicamento para perda de peso. Agora, uma análise dos diagnósticos de Alzheimer em pessoas que receberam semaglutida ou outros medicamentos para diabetes tipo 2 examina se os casos de doença de Alzheimer surgiram em taxas diferentes.

Um grupo liderado por Rong Xu na Case Western Reserve University, em Cleveland, Ohio, examinou os registros de saúde de quase 1,1 milhão de residentes dos EUA que receberam medicamentos para diabetes tipo 2 e perguntaram se a taxa de Alzheimer diferiu entre as pessoas semagluto e as de seis outras medicamentos para diabetes.

Os diagnósticos de Alzheimer foram muito menos frequentes nas aproximadamente 17.000 pessoas que receberam semaglutídeo, o que imita o peptídeo-1 do tipo hormônio natural do hormônio (GLP-1). Após três anos de tratamento, cerca de uma em cada 600 pessoas que tomam semaglutídeo foram diagnosticadas com Alzheimer-aproximadamente 70% menos do que na insulina prescrita e 40% menor do que nas pessoas que daram outro medicamento que ativa os receptores GLP-1.

O efeito protetor parecia um pouco mais forte nas mulheres do que nos homens, mas era igual em pessoas com e sem obesidade. Isso é consistente com achados pré-clínicos, indicando que o semaglutídeo protege contra a patologia relacionada a Alzheimer. Os ensaios clínicos estão agora em andamento para avaliar se a droga diminui a progressão da doença em pessoas nos estágios iniciais da Alzheimer.

Alzheimers Demente. 208661-8672 (2024)

Uma ligação mecanicista entre perda auditiva e demência

A perda auditiva é cada vez mais reconhecida como um fator de risco para a doença de Alzheimer, mas não está claro o porquê. Pesquisadores da Universidade Wuhan, na China, descobriram que uma molécula de sinalização chamada fator de diferenciação de crescimento 1 (GDF1) está esgotada no cérebro de ratos com perda auditiva-uma mudança que pode mediar a patologia do tipo Alzheimer.

Zhentao Zhang e seus colegas se concentraram no hipocampo – uma parte do cérebro que é crucial para formar memórias e é afetada pela Alzheimer. Em camundongos jovens, a indução de surdez fez com que as sinapses no hipocampo fossem perdidas e reduzidas no desempenho em dois testes de memória baseados em labirinto. Em modelos de camundongos da doença de Alzheimer, a perda auditiva piorou as habilidades cognitivas já em declínio dos roedores.

Nos dois conjuntos de ratos, a equipe viu essa expressão do gene GDF1 foi fortemente diminuído em animais com perda auditiva. A restauração da expressão normal de GDF1 no hipocampo impediu déficits de memória em ambos os conjuntos de camundongos.

Os pesquisadores também mostraram que a superexpressão de GDF1 em modelos de camundongos de Alzheimer reduziu o acúmulo da proteína amilóide associada à doença no cérebro. Por outro lado, o bloqueio da expressão do hipocampo de GDF1 em camundongos com audição intacta foi suficiente para induzir problemas de memória e aumentar a deposição de amilóide-β.

O estudo ligou o GDF1 a vias a jusante que foram implicadas anteriormente na doença. Os autores descobriram que os níveis de GDF1 são reduzidos no cérebro de pessoas com Alzheimer. O trabalho sugere que as drogas que restauram as funções relacionadas ao GDF1 poderiam proteger contra a de Alzheimer.

Envelhecimento da natureza 4568-583 (2024)

Cinco subtipos de Alzheimer identificados

Proteínas no líquido cefalorraquidiano (LCR) de pessoas com doença de Alzheimer sustentam que dividindo a condição em cinco subtipos distintos, cada um dos quais é dominado por diferentes processos de doenças subjacentes.

Betty Tijms e seus colegas da Universidade Livre de Amsterdã quantificaram mais de 3.000 proteínas do LCR em 419 pessoas com Alzheimer e 187 indivíduos pareados por idade sem a doença. Eles encontraram 1.058 proteínas com diferentes níveis entre os dois grupos. Estes foram então usados ​​para categorizar pessoas com Alzheimer em cinco subtipos de acordo com seus níveis de proteína. Ao analisar as funções das proteínas mais afetadas em cada subtipo, a equipe inferiu o processo patológico dominante em cada grupo. O subtipo de ‘hiperplasticidade’ mais comum, representando 32,7% dos casos, foi marcado por aumentos nas proteínas que contribuem para a montagem da sinapse e a geração de novas células cerebrais. O próximo subtipo mais frequente, encontrado em 29,6% dos casos, envolveu aumentos de proteínas específicas da microglia, as células imunológicas do cérebro, sugerindo que essas células são hiperativas nesse grupo.

Em 18,6% dos casos, houve aumentos nas proteínas envolvidas no funcionamento do plexo coróide, uma estrutura essencial na produção de LCR. E 13,4% dos indivíduos apresentaram níveis aumentados de proteínas implicadas em defeitos da barreira hematoencefálica, uma membrana protetora que separa os dois compartimentos.

Um subgrupo de apenas 5,7% das pessoas foi dominado por aumentos em proteínas com funções que sugerem possíveis alterações na maneira como os neurônios processam o RNA.

Diferentes genes de risco associados à Alzheimer foram associados a cada subtipo em graus variados, mas nenhuma variante era exclusiva de um único cluster. Além disso, certos subtipos tinham características clínicas distintivas. Por exemplo, as pessoas nos grupos associados a microglia hiperativa ou diminuição da produção do LCR experimentaram um encolhimento mais difundido do tecido cerebral do que os outros.

Esses subtipos, sugerem os autores, podem se beneficiar de abordagens terapêuticas direcionadas. Eles também propõem que o subtipo de participantes de ensaios clínicos seja registrado para permitir que os pesquisadores identifiquem diferenças na maneira como os grupos respondem a tratamentos experimentais.

Natureza Envelhecimento 433-47 (2024)

A enzima metabólica revela potencial alvo terapêutico

Em pessoas com doença de Alzheimer, o cérebro experimenta uma diminuição sustentada no metabolismo da glicose, um combustível essencial. Os pesquisadores liderados por Katrin Andreasson na Universidade de Stanford, na Califórnia, mostraram que a inibição de uma enzima conhecida como indoleamina-2,3-dioxigenase 1 (IDO1) poderia reverter esse déficit metabólico, potencialmente criando um caminho para restaurar a função cerebral.

Alterações metabólicas nos Alzheimer foram vinculadas anteriormente a problemas com células cerebrais conhecidas como astrócitos. Essas células metabolizam a glicose em lactato, que é então exportado para neurônios para uso como combustível. No entanto, os astrócitos também contêm a enzima IDO1, que converte o triptofano de aminoácidos em quinurenina, um metabolito que suprime a produção de lactato pelas células.

Andreasson e seus colegas mostraram agora que as proteínas amilóides-β e tau-características da doença de Alzheimer-podem regular positivamente a atividade da IDO1 em astrócitos, levando a um acúmulo de quinurenina que diminui a conversão da glicose em lactato.

Em um modelo de camundongo de Alzheimer (no qual os animais têm níveis elevados de quinurenina no hipocampo), um medicamento que inibe as reduções reversas de IDO1 no consumo de glicose do hipocampo e a memória espacial aumentada. Os pesquisadores também demonstraram que, em astrócitos gerados a partir de células -tronco retiradas de pessoas com Alzheimer, a inibição da IDO1 ajudou a restaurar a produção de lactato das células.

Os inibidores da IDO1 já estão sendo desenvolvidos para o tratamento do câncer. O estudo sugere que o uso desses medicamentos para impedir os astrócitos que produzem quinurenina excessiva pode melhorar a função cerebral, mitigando os efeitos dos depósitos de amilóide-β e tau, em vez de impedir seu acúmulo.

Ciência 385EABM6131 (2024)

Estudo controlado randomizado mostra benefícios das mudanças no estilo de vida

Um estudo clínico randomizado de mudanças intensivas no estilo de vida para pessoas com comprometimento cognitivo leve e doença precoce de Alzheimer retornou resultados positivos. As pessoas que adotaram uma dieta vegana, exercitaram e se envolveram em atividades de relaxamento e apoio psicológico por 20 semanas, mostraram melhorias na cognição, enquanto aquelas que não fizeram mudanças no estilo de vida viram seus sintomas piorarem.

Mais das perspectivas da natureza

Diabetes, obesidade e inatividade física estão entre vários fatores de risco modificáveis ​​para a de Alzheimer. Os ensaios nas populações de envelhecimento mostraram anteriormente que as intervenções no estilo de vida podem atrasar o início da doença, mas esse estudo multicêntrico, liderado por Dean Ornish no Instituto de Pesquisa de Medicina Preventiva em Sausalito, Califórnia, é a primeira a envolver pessoas que estão nos estágios iniciais de Alzheimer.

As pessoas que realizaram mudanças no estilo de vida foram fornecidas com refeições e suplementos veganos, programas de exercícios personalizados, intervenções de gerenciamento de estresse baseadas em ioga e acesso ao apoio psicológico. O grupo controle, por outro lado, recebeu apenas cuidados usuais. Todos os participantes foram avaliados em quatro testes de demência comumente usados ​​antes e depois do período de 20 semanas.

As pessoas que não fizeram mudanças no estilo de vida pontuaram pior nos quatro testes no final do período do estudo. Por outro lado, aqueles que receberam as intervenções melhoraram em três testes e mantiveram seu desempenho no quarto. A maior adesão às mudanças no estilo de vida produziu melhores resultados cognitivos. Além disso, um biomarcador de sangue do Alzheimer melhorou em pessoas que mudaram seu estilo de vida, mas piorou naqueles que não o fizeram.

O estudo envolveu apenas cerca de 50 pessoas, e os participantes cegos para qual grupo eles estavam não eram possíveis. No entanto, os autores argumentam que os resultados suportam investigações maiores e de longo prazo de intervenções no estilo de vida, potencialmente em combinação com terapias farmacêuticas.

Alz. Res. Lá. 16122 (2024)