Slides de tecido cerebral em Medellín, Colômbia.Crédito: Federico Rios Escobar/New York Times/Redux/Eyevine
Em 1982, o neurologista Francisco Lopera e seus colegas da Universidade de Antioquia em Medellín, na Colômbia, começaram a estudar uma família para quem a doença de Alzheimer era um fato da vida. Os membros desta família invariavelmente desenvolveriam um comprometimento cognitivo leve por volta dos 45 anos de idade. Isso normalmente progrediria para a demência aos 50 anos de idade, enquanto as placas de proteínas e emaranhados de Alzheimer são acumulados em seus cérebros, e a morte antes do aniversário de 60 anos1.
Perspectivas da natureza: doença de Alzheimer
O início precoce da doença e sua ocorrência frequente nessa família extensa sugeriram uma causa genética. A equipe de Lopera, em colaboração com o neurocientista Kenneth Kosik, depois na Harvard Medical School, em Boston, Massachusetts, descobriu que mais de 100 pessoas afetadas – todos parentes de sangue – compartilhavam uma mutação no gene Presenilin 1 (PSEN1)2. Mutações nos genes da presenilina são a causa mais comum de Alzheimer de início precoce, e a coorte colombiana é o maior grupo afetado, com cerca de 1.200 portadores da mutação identificada até hoje.
Mas em toda família, há alguém que vai contra o grão. Nesse caso, é uma pessoa cuja história desafia a compreensão dos cientistas sobre a patologia da doença de Alzheimer.
Em 2019, os pesquisadores apresentaram o mundo a uma mulher nascida na rural de Angostura, na Colômbia, que, como muitos de seus parentes, carregava o PSEN1 mutação. Mas, diferentemente deles, ela não desenvolveu a doença de Alzheimer aos 50 anos de idade. Mesmo aos 72 anos, ela mal mostrava sintomas. Seu nome foi mantido escondido até que ela morreu de câncer em 2020, um mês a menos de seu 78º aniversário. Hoje, os pesquisadores ainda estão tentando descobrir por que Aliria Rosa Piedrahita seguiu um caminho tão diferente – e se poderia apontar o caminho para os tratamentos que podem ajudar os outros.
Um cérebro dourado
Piedrahita costumava brincar que ela tinha um “cérebro dourado”, e uma varredura revelou o que ela poderia significar. Seu cérebro continha níveis extremamente altos de placas de amilóide-β, mas neuroinflamação mínima. Outra coisa estava faltando também. “Os emaranhados das proteínas tau que invariavelmente acompanham as placas pouparam a maior parte do cérebro – particularmente as regiões associadas à demência clínica”, diz Kosik, agora na Universidade da Califórnia, Santa Barbara. “Imediatamente aprendemos algo importante”, diz ele – que as placas em seu cérebro não eram, por si só, o suficiente para causar questões cognitivas.
Testes genéticos mostraram que PSEN1 não era seu único gene mutado. Ela também carregava uma forma mutada do gene ApoE. Uma forma desse gene, ApoE4é um fator de risco importante para a doença de Alzheimer de início tardio. Duas outras versões estão associadas a um risco menor (ApoE2) ou normalmente não tem efeito (ApoE3).
Piedrahita tinha duas cópias da versão mais comum, ApoE3. No entanto, a dela era uma variante rara chamada ApoE3 Christchurch ou APOE3CH. Essa mutação afeta como a proteína apoE se liga a um composto de açúcar -proteína chamado hspg, o que ajuda a Tau a se propagar através do cérebro. A apoE3CH mostrou a menor afinidade pelo HSPG de qualquer forma de proteína; APOE4 mostrou o mais alto3.
Estudos em animais recriou o padrão incomum de proteínas observadas no cérebro de Piedrahita. Quando o APOE3CH A mutação foi introduzida em camundongos que, de outra forma, desenvolveriam doenças semelhantes à de Alzheimer, protegeu -se contra a neurodegeneração. Esses ratos tinham menos emaranhados de tau, menos danos aos neurônios e menos comprometimento cognitivo4. Além disso, a ligação reduzida do apoE3CH à HSPG desencadeou a degradação de tau por células mielóides no cérebro. “Isso pode explicar por que a semeadura e a propagação de tau foi menor”, diz David Holtzman, neurologista e neurocientista da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, Missouri, e autor sênior do estudo.
Uma equipe liderada por Yadong Huang, um neurocientista do Gladstone Institutes em San Francisco, Califórnia, explorou se APOE3CH Também poderia proteger contra Alzheimer de início tardio em diferentes sistemas modelo. Descobriu que a engenharia a mutação no ApoE4 Gene reduz o acúmulo de tau, bem como a neuroinflamação e a neurodegeneração que de outra forma seriam esperadas5. “É realmente impressionante que a mutação de Christchurch possa levar a uma proteção tão ampla”, diz Huang.
Base para tratamento
Os mecanismos por trás dos efeitos protetores de APOE3CH Sugira que o bloqueio da interação entre ApoE e HSPG possa ajudar a tratar a doença de Alzheimer.
Mais das perspectivas da natureza
Em 2023, Huang e Lopera fizeram parte de uma equipe liderada por Joseph Arboleda-aval, um biólogo celular da Massachusetts Eye and Ear em Boston, que desenvolveu um anticorpo imitador de Christchurch chamado 7C11. Em camundongos, o anticorpo se liga ao apoE4 e interrompe sua interação com o HSPG, reduzindo a patologia da tau6. A Arboleda-aval para co-fundou uma empresa para continuar o desenvolvimento e espera progredir na terapia potencial para ensaios clínicos até 2027.
Huang e seu grupo também estão desenvolvendo anticorpos para bloquear a interação ApoE -HSPG, triagem moléculas menores que poderiam ser mais fáceis de entregar ao cérebro e explorando terapias genéticas. Holtzman está buscando drogas inspiradas na mutação de Christchurch, com foco nas células no cérebro conhecido como Microglia.
As terapias inspiradas no cérebro de Piedrahita têm o potencial de ajudar não apenas a maioria das pessoas com Alzheimer de início tardio, mas também aquelas cuja genética as deixa em risco de doença de início precoce. Isso inclui milhares de pessoas na Colômbia com laços familiares com Piedrahita, trazidos para a pesquisa dobrada por muitas décadas pelos esforços de Lopera para construir confiança. Kosik espera que essas pessoas continuem ajudando no desenvolvimento desses medicamentos participando de futuros ensaios clínicos. “É notável que um tratamento para a doença de Alzheimer possa vir diretamente das aldeias remotas da Colômbia”, diz ele.